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产品名称 | 他克莫司胶囊 | 他克莫司胶囊 |
品牌 | 普乐可复 | 福美欣 |
生产企业 | Astellas Ireland Co., Ltd.（爱尔兰） | 浙江海正药业股份有限公司 |
主要功能 | 预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。 | 预防肝脏或肾脏移植后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应 |
用法用量 | 本品的治疗需要在配备有充足实验设备和人员的条件下密切监测。只有在免疫抑制治疗和移植患者管理方面有经验的医师才可处方本品和改变免疫抑制治疗方案。不慎、无意或在无监督下的他克莫司胶囊和他克莫司缓释胶囊之间的转换是不安全的。这可能导致移植物排斥或增加不良反应发生．包括由于他克莫司全身暴露的临床相关差异而导致的免疫抑制不足或过度。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案进行治疗。改变剂型或调整剂量只能在移植专家严密的监督下进行。任何剂型转换后，都需要监测治疗药物，并调整剂量以保证他克莫司的全身暴露前后一致。以下推荐起始剂量仅作一般指导。普乐可复给药剂量主要基于对个体患者排斥反应和耐受性的临床评价辅以血药浓度监测(参见以下推荐目标全血谷浓度)。如果排斥反应临床症状明显，则应考虑改变免疫抑制治疗方案。请详见说明书。 | 服药方式：每日服药两次(早晨和晚上)，最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。推荐的剂量仅供参考，治疗过程中应根据患者个体需求进行本品的剂量调整。如患者情况允许口服，应尽早开始口服本品。在一些肝移植患者，本品可以通过鼻饲来口服给药。本品通常与其他免疫抑制药物一起使用，亦出现有单独使用本品的个例报道。本品不能与环孢素并用。如出现排斥反应或不良事件发生，需考虑更改免疫抑制治疗方案。在维持治疗阶段，建议持续使用本品来维持移植物的存活。如患者病情恶化(如出现急性排斥反应的征兆)，应考虑改变免疫抑制剂用药方案。多种方案均可用于控制排斥反应，如增加类固醇激素用量、加用短期的单克隆或多克隆抗体、增加本品的用量。如出现中毒征兆(如明显的不良事件)，应减少本品的用量。并应告诉患者，在未经主管医师同意的情况下，不应擅自减量。在移植术后患者的情况改善期内，本品的药代动力学可能会发生改变，需要调整本品的剂量。全血浓度的监测：血药浓度监测频率需根据临床的需要，一般而言，因其半衰期长，无需每日测定血药浓度。一般推荐在术后早期、剂量调整后、从其它免疫抑制剂转换为本品、合并用可能发生药物相互作用的药物后进行血药浓度的测定。临床研究表明，若全血浓度维持在20ng/ml以下，大部分患者耐受良好。若血药浓度低于限量且患者临床状况良好，则无须调整剂量。成人术后接受口服本品治疗的推荐起始剂量：对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.1-0.2mg/kg，分两次口服，术后6小时开始用药。对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15-0.3mg/kg，分两次口服，术后24小时内开始用药。对传统免疫抑制剂治疗无效的排斥反应：对发生了排斥反应，且传统免疫抑制剂治疗无效的患者，应开始给予本品治疗，推荐的起始剂量同首次免疫抑制剂量水平。患者由环孢素转换成本品，本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。肝功能不全的患者：对术前及术后肝损的患者必须减量，如早期移植物失功。肾功能不全的患者：根据药代动力学原则无须调整剂量。然而建议应仔细监测肾功能，包括血清肌酐值，计算肌酐清除率及监测尿量。血液透析不能减少本品的血中浓度。 |
主要成分 | 本品主要成份为他克莫司，化学名称为：[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]， 4S*，5R*，8S*，9E， 12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4] 氧杂氮杂环二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。 | 他克莫司 |
注意事项 | 本品应由有免疫抑制治疗和器官移植病人管理经验的医师处方。服用本品的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。移植术后早期应对下列参数进行常规监测：血压、心电图、神经和视力状态、空腹血糖、电解质(特别是血钾)、肝肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白测定。如上述参数发生了临床相关变化，应考虑调整免疫抑制治疗方案。已观察到的用药错误，包括因不慎、无意或无监督情况下转换应用他克莫司胶囊或他克莫司缓释胶囊。这可能导致严重不良事件，包括移植物排斥或其它因他克莫司暴露不足或过量而引起的副作用。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案。改变剂型或调整剂量方案只能在移植专家严密的监督下方可进行。服用本品期间应避免同时服用含贯叶连翘的草药制剂或其他草药制剂，相互作用的风险可能导致本品血浓度的下降和临床疗效的降低。腹泻期间他克莫司的血浓度可能发生显著的改变，推荐在腹泻发作期间应严密监测他克莫司的血浓度。应避免将他克莫司和环孢素一同服用，对于先前接受过环孢素治疗的患者给予他克莫司时应谨慎。因本品含乳糖。应特別注意患有半乳糖不耐症、乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者。他克莫司可能引起视力和神经系统障碍，如果本品与酒精同服，可能加剧这种作用。淋巴瘤和其他恶性瘤使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而与使用的药物种类无关。患皮肤癌风险增加的患者平常应穿着防护性衣物，使用保护系数高的防晒油，以限制阳光和紫外线暴露。曾报道接受免疫抑制治疗的器官移植受者中出现移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。PTLD事件大多数与Epstein Barr病毒(EBV)感染有关。EBV血清学阴性的个体患PTLD的风险似乎最高，该人群包括很多年幼的儿童。严重感染使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险增加，包括机会感染。这些感染可导致严重结果，包括死亡。由于免疫系统过度抑制的危险，增加了感染的易感性，联合免疫抑制剂治疗应谨慎。多瘤病毒感染使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生机会感染的风险增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重后果，有时导致死亡。此类感染包括大多由BK病毒感染引起的多瘤病毒相关性肾病(PVAN)，JC病毒相关性进展性多病灶脑白质病(PML)，曾在使用他克莫司的患者中见过该病。PVAN可导致严重的后果，包括肾功能恶化和肾移植物丢失。对患者监测有助于发现有PVAN风险的患者。曾报道接受普乐可复治疗的患者中出现PML病例。PML有时致人死亡，常出现轻偏瘫、冷漠、意识模糊、认知缺陷和运动失调。PML的危险因素包括接受免疫抑制剂治疗和免疫功能损害。对于免疫抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时，应考虑PML，临床上应咨询神经科医生。对于出现PVAN或PML迹象的患者．应考虑降低免疫抑制。医生还应考虑降低免疫抑制对于正在发挥功能的同种异体移植物的风险。巨细胞病毒(CMV)感染使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生CMV病毒血症和CMV疾病的风险增加。在移植时接受来自CMV血清学阳性供体移植物的CMV血清学阴性移植受者中患CMV疾病的风险最高。应常规提供现有限制CMV疾病的治疗方法。对患者监测有助于发现有CMV疾病风险的患者。对于患CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者，应考虑降低免疫抑制药物的量。移植后新发糖尿病肾、肝和心脏移植的临床试验表明普乐可复可引起新发糖尿病。有些患者的移植后新发糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人肾移植患者的风险增加。对于使用普乐可复的患者应密切监测血糖浓度。肾毒性和其他钙调磷酸酶抑制剂一样，普乐可复可引起急性或慢性肾毒性，尤其是高剂量使用吋。急性肾毒性通常大多与入球小动脉血管收缩有关，特征为血清肌酐升高、高钾血症和/或尿量减少，这种毒性一般可逆。慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性常常伴随血清肌酐升高，肾移植物寿命缩短，肾活检时可见特征性的组织学变化；慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性的变化一般呈进展性。对肾功能损害的患者应密切监测，因为可能需要减少普乐可复的剂量。对于调整剂量没反应而血清肌酐持续性升高的患者，应考虑改用另一种免疫抑制治疗。根据报告的与肾功能降低有关的不良反应术语，大约52％的肾移植患者报告了肾毒性，在美国和欧洲随机试验中肝移植患者中大约分别有40％和36％的肝移植患者报告肾毒性、在一项欧洲随机试验中有59％的心脏移植患者报告肾毒性。由于潜在的叠加或协同肾功能损害，普乐可复与可能引起肾功能损害的药物合用时应谨慎。这些药物包括但不限于：氨基糖甘类、更昔洛韦、两性毒素B、顺铂、核苷酸逆转录酶抑制剂(如：泰诺福韦)和蛋白酶抑制剂(例如：利托那韦，茚地那韦)。同样地，与CYP3A4抑制剂一起使用时也应谨慎，如抗真菌药(如：酮康唑)、钙通道阻滞剂(如：地尔硫卓，维拉帕米)和大环内酯类抗生素(如：克拉霉素，红霉素，醋竹桃霉素)，这些药物可抑制他克莫司代谢而增加他克莫司全血浓度【见药物相互作用】。神经毒性普乐可复可引起广泛的神经毒性，尤其是高剂量使用时。最严重的神经毒性包括可复性后部脑病综合征(PRES)、谵妄和昏迷。已报道使用他克莫司治疗的患者出现PRES。指示PRES的症状包括头痛、精神状态改变、癫痫发作、视觉障碍和高血压。可通过放射检查确诊。如果疑似或确诊PRES，应维持血压控制，建议立即减少免疫抑制药物剂量。这种综合征的特征是减少免疫抑制药物剂量或停药后症状立即恢复。无PRES时，他克莫司血浆浓度高时总会出现昏迷和谵妄。使用普乐可复治疗的成人和儿童患者可见癫痫发作。严重性其次的神经毒性包括震顫，感觉异常、头痛，其他变化包括运动功能、精神状态和感觉功能。他克莫司全血浓度高时会出现震颤和头痛，调整剂量可能有效。高钾血症已报道使用他克莫司能导致高钾血症。应监测血钾水平。在使用普乐可复的治疗过程中，在使用导致高钾血症有关的其他药物(保钾利尿药，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前应慎重考虑。高血压高血压是使用普乐可复治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗。尽管常用的抗高血压药物都能控制住血压，但在使用与导致高钾血症有关的抗高血压药物(保钾利尿药，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前要慎重考虑。钙通道阻滞剂可能会增加他克莫司的血药浓度，因此应减少本品的剂量【见药物相互作用】。普乐可复注射液的过敏反应少数患者(0.6％)在使用含蓖麻油衍生物的注射剂(包括普乐可复)时发生过敏反应。此类反应的确切原因尚不明确。普乐可复注射液仅供不能口服普乐可复胶囊的患者使用。对于使用普乐可复注射液的患者，应至少在开始输注后的前30分钟内进行连续观察，之后应频繁观察。如果发生过敏症状或体征，应停止输注。床旁应备有肾上腺素水溶液和氧气源。与西罗莫司联用尚未建立肾移植患者同时使用普乐可复与西罗莫司的安全性和有效性。在新发肝移植患者研究中同时使用西罗莫司和普乐可复出现了死亡率过高、移植失败和肝动脉血栓(HAT)，不推荐这种用法。在一项美国试验中，心脏移植患者同时使用西罗莫司(2mg/日)和普乐可复时发生肾功能损害、伤口愈合并发症和胰岛素依赖型移植后糖尿病的风险增加，不推荐这种用法。与细胞色素P450 3A(CYP3A)强抑制剂和诱导剂联用当没有密切监测全血谷浓度时，不推荐与细胞色素P450 3A(CYP3A)强抑制剂(例如，利托那韦、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素)和强效诱导剂(例如，利福平、利福布汀)联用【见药物相互作用】。心肌肥厚已报道婴儿、儿童和成人，尤其是他克莫司血谷浓度高的患者发生心肌肥厚，一般表现为超声心动图证明左心室后壁和室间隔厚度同心增加。出现这种情况的多数病例在减少剂量或停止治疗后恢复。对于使用普乐可复治疗时出现肾衰或临床表现心室功能障碍的患者，应考虑超声心动评估。如果确诊为心肌肥厚，应考虑减少普乐可复剂量或停药。免疫在接受他克莫司治疗期间不应使用活疫苗，包括(但不限于)：鼻内用流感疫苗，麻疹，流行性腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎疫苗，卡介苗(BCG)，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。单纯红细胞再生障碍接受他克莫司治疗的患者已报道过几例纯红细胞再生障碍(PRCA)。他克莫司导致PRCA机理仍不清楚。所有患者报道PRCA的可能危险因素：例如细小病毒B19感染，基础疾病和联用与PRCA有关的药物。假如诊断为PRCA，应停用普乐可复。 | 本品治疗应在医学人员及严密的实验设备监测下进行。本品仅是处方药，免疫治疗方案的任何调整均应由有免疫治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师进行。主管维持治疗的医师应有足够的药物信息。剂量和血药浓度的调节必须是在负责管理患者的移植中心。应严密监测和管理患者，尤其是在移植术后的最初几个月内。对下列参数应作常规监测：血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新审核本品的用量。应经常进行肾功能检测。在移植术后的头几天内，应特别监测尿量。如有必要，须调整剂量。曾报道过几例与本品治疗相关的神经性及中枢神经系统紊乱。因此，对有上述不良事件的患者应严密监控。如出现中枢神经症状，须立即重新考虑剂量。曾有报道几例患者发生严重震颤和运动性(表达性)失语症，这些可能是严重中枢神经系统疾病的征兆。如同其他免疫抑制剂一样，也有报告使用本品的患者出现EB病毒相关性的淋巴细胞增生症。对于新采用本品治疗的患者，EB病毒相关性淋巴细胞增生症可能是由于以前的免疫抑制治疗过度引起。对于使用本品进行抢救治疗的患者，不应合并使用抗淋巴细胞治疗。2岁以下，EB病毒抗体阴性的儿童患者发生淋巴细胞增生症的危险性高。因此，对于该年龄组患者，之前应进行EB病毒血清学检查，在用本品时，应仔细监测。本品不能与环孢素合用。本品与视觉及神经系统紊乱有关。因此服用本品并已出现上述不良作用的患者，不应驾车或操作危险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。
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不良反应 | 由于患者的基础疾病和同时服用多种药物，与免疫抑制药物相关的不良反应通常很难确立。下述药物不良反应均为可逆性的或降低剂量后可减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率更低。以下药物不良反应按照发生频率山高到低列出：极常见(≥1/10)；常见(≥1/100；＜1/10)；少见(≥1/1,000；＜1/100)；罕见(≥1/10,000；＜1/1,000)；非常罕见(＜1/10,000)；未知(从已有的数据不能估算)。心脏异常常见 缺血性冠状动脉疾病、心动过速少见：室性心律失常和心搏骤停、心力衰竭、心肌病、心室肥大、室上性心律失常、心悸、心电图异常、心率和脉搏异常罕见：心包积液非常罕见：超声心动图异常血液和淋巴系统异常常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常少见：凝血病、凝血因子分析异常、全血细胞减少、嗜中性白血球减少罕见：血栓性血小板减少性紫癜、低凝血酶原血症神经系统异常极常见：震颤、头痛常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调少见：昏迷、中枢神经系统出血和脑血管意外、瘫痪和局部麻痹、脑病、语言功能异常、健忘罕见：肌张力亢进非常罕见：肌无力眼部异常常见：视力模糊、畏光、眼睛不适少见：白内障罕见：失明耳及迷路异常常见：耳鸣少见：听觉迟钝罕见：神经性耳聋非常罕见：听力受损呼吸、胸部和纵膈异常常见：呼吸困难、肺实质异常、胸腔积液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎症少见：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘罕见：急性呼吸窘迫综合征胃肠道异常极常见：腹泻、恶心常见：胃肠道炎、胃肠道溃疡和穿孔、胃肠道出血、口腔炎和溃疡、腹水、呕吐、胃肠道和腹部疼痛、消化不良体征和症状、便秘、胃胀、气胀、便溏、胃肠道体征和症状少见：麻痹性肠梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、血淀粉酶升高、胃食管反流、胃排空异常罕见：肠梗阻、胰腺假性囊肿肾脏和泌尿异常极常见：肾损伤常见：肾衰竭、急性肾衰竭、少尿症、肾小管坏死、中毒性肾病、泌尿系统异常、膀胱和尿道症状少见：无尿、溶血性尿毒综合征非常罕见：肾病、出血性膀胱炎皮肤和皮下组织异常常见：瘙痒症、皮疹、脱发、痤疮、多汗少见：皮炎、光敏罕见：中毒性表皮坏死松解症(Lyell's综合征)非常罕见：斯-琼综合征骨骼肌和结缔组织异常常见：关节痛、肌肉痉挛、肢体疼痛、背痛少见：关节紊乱内分泌异常罕见：多毛症代谢和营养异常极常见：高血糖、糖尿病、高钾血症常见：低镁血症、低磷酸盐血症、低钾血症、低钙血症、低钠血症、体液潴留、高尿酸血症、食欲减退、厌食、代谢性酸中毒、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、其他电解质异常少见：脱水、低蛋白血症、高磷酸盐血症、低血糖感染和侵染与其他强效免疫抑制剂一样，服用他克莫司的患者感染的风险增加(病毒、细菌、真菌和原虫)。已有的感染可能会加重，也可能发生全身感染或局部感染。接受免疫抑制剂包括本品治疗的患者，已有报道与BK病毒相关的肾病和与JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病(PML)。损伤、中毒和操作并发症常见：原发性移植物功能障碍已观察到用药错误，包括不慎、无意或无人监管下本品与他克莫司缓释胶囊之间的转换。已经报告一些病例发生了与此相关的移植排斥反应(已有的数据无法估算其频率)。良性、恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)接受免疫抑制治疗的患者发生恶性肿瘤的风险增加。已报道有良性和恶性肿瘤包括EBV相关的淋巴组织增生和皮肤恶性肿瘤．可能与他克莫司治疗相关。血管异常极常见：高血压常见：出血、血栓和局部缺血、外周血管异常、血管性低血压少见：梗塞、肢体深静脉血栓、休克一般异常和给药部位症状常见：虚弱、发热、水肿、疼痛和不适、血碱性磷酸酶升高、体重增加、体温感觉障碍少见：多器官衰竭、流感样疾病、温度不耐受、胸压迫感、紧张感、感觉异常、血乳酸脱氢酶升高、体重下降罕见：口渴、跌倒、胸部紧迫感、活动减少、溃疡非常罕见：脂肪组织增加免疫系统异常接受他克莫司治疗的患者中观察到过敏和过敏样反应。肝胆异常常见：肝酶和肝功能异常、胆汁淤积和黄疸、肝细胞损伤和肝炎、胆管炎罕见：肝动脉血栓、静脉闭塞性肝病非常罕见：肝衰竭、胆道狭窄生殖系统和乳房异常少见：痛经和子宫出血精神异常极常见：失眠常见：焦虑、意识错乱和定向障碍、抑郁、情绪低落、情绪不稳和障碍、恶梦、幻觉、精神障碍少见：精神异常。 | 由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。有证据表明下述的多种不良反应均为可逆性，减量可使其减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率较低。多数患者似乎在术后最初几周出现较多的不良反应，可能与高剂量静脉用药有关。下述不良反应按系统分类，在同一系统内按出现频率排序。感染就象用其它免疫抑制剂一样，患者用本品后增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感性。已有的感染性疾病可能还会加重。既有全身感染，也有局部感染，如脓肿，肺炎。如果本品与其它免疫抑制剂一起使用，会增加过度免疫抑制的风险。对患者用本品和环孢素作为基础免疫抑制治疗进行比较，发现接受本品治疗的患者CMV感染发病率降低。肾脏频发：肾功能异常(血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少)罕见：肾衰个例报道有：溶血性尿毒综合征(HUS)、肾小管坏死在整个治疗期间都会出现肾脏不良反应，因此对肾移植患者，应注意与排斥反应的症状区分。血糖代谢据报道本品治疗的患者出现高血糖和糖尿病。中枢神经系统频发：震颤、头痛、感觉异常和失眠，大多数为中等程度，不影响日常活动。其它症状包括：不安、焦虑和情绪不稳、混乱、抑郁和陶醉感、多梦及思维异常、嗜睡、眩晕和反应降低、偏头痛、惊厥、肌阵挛和神经病。上述症状可单独出现或同时出现。个例报道有：脑梗、昏迷、脑病、幻觉、狂躁反应、脑膜炎、麻痹、精神病和言语障碍。上述症状可单独出现或同时出现。上述症状与本品治疗的因果关系不清楚。有资料显示移植患者，尤其伴肝功能损害，比接受免疫抑制药物前出现重度神经症状的危险性高。并用潜在的神经毒药物和感染都可导致这些症状。心血管系统患者常出现高血压。有报道出现肥厚性心肌病，大多数患者在血药浓度超过25ng/ml时出现。剂量减少或停药后可以恢复。大多数患者为5岁以下的儿童。增加这种危险性的因素有：已经存在的心脏疾病、高血压、体液过多、使用激素、和肝脏和/或肾脏失功。建议用心动描记图检测心血管功能，如果出现异常，应考虑减少剂量或停用本品。有报道出现ECG改变、心动过速、外周浮肿、血管扩张包括休克。个例报道有：心脏扩大症、血栓(见多种脏器)、心搏停止、心衰、心肌梗死、水肿(见多种脏器)、多种心律失常、昏厥、和血管炎(见多种脏器)。血液及淋巴系统血液学变化包括贫血、凝血性疾病和血小板减少、白细胞增生或白细胞减少和全血细胞减少症。个例报道有：再生障碍性贫血、脾肿大、血栓和血栓性静脉炎和血栓性血小板减少性紫癜症。也有淋巴细胞增生性疾病(淋巴瘤和淋巴结病)。电解质及其它代谢性疾病有高血糖和偶发性糖尿病。也报道有高血钾或低血钾，血镁、血钙、磷酸、血钠浓度下降;高尿酸血和酸中毒。个例报道有：碱中毒和酮症。胃肠道系统/肝报道有偶发性腹泻、恶心。其它胃肠道症状有：便秘、脱水、消化不良、胃肠道出血、呕吐、体重和食欲改变，以及肝功能检查异常和黄疸。个例报道有：结肠炎、胰腺炎、肝肿大、肝损、腹膜炎和胃溃疡。呼吸系统呼吸性疾病包括哮喘、呼吸困难和胸膜渗出。个例报道有：嗜酸性细胞性肺炎、呼吸性碱中毒。感觉系统视觉异常包括弱视、白内障、畏光，听觉疾病包括耳鸣和耳聋。个例报道有：皮质盲、青光眼、复视和眼震。皮肤皮肤性疾病包括：脱发、多毛、瘙痒、出汗和皮疹。个例报道有：表皮坏死溶解、Stevens-Johnson综合征和皮肤恶性肿瘤。肌肉骨骼关节痛、肌痛、腿痛性痉挛、肌肉张力过高和痉挛。其他虚弱、不适、发热、男性乳房增生以及局部疼痛。免疫抑制治疗能诱发恶性肿瘤，曾报道有几例患者服用本品后发生恶性肿瘤(如淋巴系统和皮肤)。个例报道有过敏反应。 |
禁忌 | 对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对本品任何辅料过敏者。 | 妊娠、对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成份过敏者禁用。 |
儿童用药 | 对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5～2倍才能达到与成人相同的血药浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日0.3mg/kg，如不能口服给药，则应给予连续24小时的静脉滴注。肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。 | 对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5～2倍才能达到与成人相同的血药浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日0.3mg/kg，如不能口服给药，则应给予连续24小时的静脉滴注。肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。 |
老年患者用药 | 目前尚无证据表明需要调整老年患者的剂量。 | 对老年患者用药的临床资料较少，但均提示应与其他成人剂量相同。 |
孕妇及哺乳期用药 | 临床数据表明他克莫司能透过胎盘。来自接受器官移植的妊娠患者的有限数据表明，本品与其他免疫抑制药物相比，并未增加妊娠过程和结局不良反应发生的风险。到目前为止，还设有其他相关流行病学资料。孕妇因治疗需要，如果没有其他更安全的疗法并且只有在母体潜在的益处大于对胎儿的潜在风险时，才可以使用本品。如果在子宮内有药物暴露，建议监测他克莫司对新生儿潜在的不良反应(特别是对肾脏的作用)。新生儿可能发生早产(＜37周)和高钾血症的风险，但高钾血症能自行恢复正常。在大鼠和兔的实验中，他克莫司在母体毒性剂量下引起了胚胎毒性。他克莫司可影响雄性大鼠的生殖能力。临床数据表明、他克莫司能分泌入乳汁。因不能排除对新生儿的不利影响。服用本品的妇女不应哺乳。 | 妊娠时禁用本品，动物实验(小鼠及兔子)表明，本品具有致畸作用，并且某些剂量还显示出对母体具有毒性。临床前及临床资料表明，该药能透过胎盘。因此在应用本品前应排除妊娠的可能性。本品能干扰口服避孕药的代谢，应改用其他方式避孕。临床前兔身上的试验表明，本品分泌进乳汁。哺乳期使用本品的经验有限。因不能排除对新生儿的有害影响，妇女患者在使用本品时不应哺乳。
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药物过量 | 药物过量的经验有限。已报告几例偶发的约物过量事件，症状包括震颤、头痛、恶心利呕吐、感染、风疹、昏睡、血尿素氮升高和血清肌酐浓度升高、丙氨酸转氨酶升高。本品尚无特定的解毒剂。若发生药物过量，应采取一般支持疗法和对症治疗。由于他克莫司的分子量较大，水溶性较差，且与红细胞和血浆蛋白广泛结合，他克莫司不能经透析除去。对于个别血浆浓度极高的患者，血液过滤或渗滤能有效降低毒性浓度。对于口服中毒者，在服药后短时间内洗胃和使用吸附剂(如活性炭)可能会有所帮助。 |
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药理毒理 | 药物治疗学分类：钙调神经磷酸酶抑制剂。作用机制和药效学作用在分子水平，他克莫司的作用通过其与胞浆蛋白(FKBP12)的结合介导，胞浆蛋白的作用是使他克莫司在细胞内聚集。FKBP12-他克莫司复合物可特异性和竞争性的与钙调神经磷酸酶结合并抑制钙调神经磷酸酶，导致T细胞内钙依赖性信号传导通路抑制，从而阻止一系列淋巴因子的基因转录。体内外实验均证明他克莫司是一种强效的免疫抑制剂。特别是他克莫司能抑制细胞毒淋巴细胞的形成，后者是引起移植物排斥反应的主要因素。他克莫司抑制T细胞的活化和T辅助细胞依赖型B细胞的增殖并抑制淋巴因子的形成(如白介素-2，白介素-3及γ-干扰素)和白介素-2受体的表达。临床前安全性数据大鼠和狒狒的毒性研究显示，肾脏和胰腺是上要受影响的器官。另对大鼠的研究显示，他克莫司对神经系统和眼产生毒性。家兔静脉给予他克莫司后发生了可逆的心脏毒性。在大鼠和兔的生殖毒性实验中，在母体出现明显毒性反应的剂量下均观察到了胚胎毒性。在大鼠中，给予毒性剂量后雌性大鼠生殖功能包括分娩受到损害，幼崽出生时的体重、存活和发育能力均降低。他克莫司对雄性大鼠生殖力的影响表现为精子数减少、精子活动性下降。致突变性体内及体外相关试验表明，本品投有任何潜在的致突变性。致癌性在为期一年的慢性毒性研究(大鼠和狒狒)，以及长期致癌性研究中(小鼠18个月，大鼠24个月，最大耐受日剂量2.5-5mg/kg)，本品未显示出任何直接致瘤潜力。根据用药经验，使用免疫抑制剂可能会发生恶性肿瘤如淋巴瘤及皮肤癌，但在使用本品的患者中极少发生。 | 在分子水平，他克莫司的作用显然是利用其与细胞性蛋白质(FKBP12) 相结合，而在细胞内蓄积产生效用。FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin，其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖型B细胞的增生作用，也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质(FKBP)所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。在体内试验中发现，本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。 |
药代动力学 | 吸收研究表明他克莫司在男性体内整个胃肠道内均可吸收。口服本品后约1～3小时他克莫司血药浓度达峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持续时间较长，因而呈现出一种相对平缓的吸收曲线。他克莫司平均口服生物利用度的范围为20～25％。肝移植患者口服本品(0.30mg/kg/日)后，大多数患者在3天内达稳态浓度。在健康受试者中，普乐可复0.5mg，1mg和5mg胶囊按同等剂量给药时是生物等效的。在空腹时他克莫司吸收速率和程度最大。饮食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物后这种作用最为明显。含高碳水化合物的食物产生的影响较轻。在稳定的肝移植患者中，在进食中等脂肪含量的食物(34％卡路里)后，口服本品的生物利用度降低，全血的AUC和Cmax分别降低27％和50％，tmax延长173％。稳定的肾移植患者进食标准的欧式早餐后立即服用本品，对口服生物利用度的影响不太明显，全血的AUC下降2～12％，Cmax下降15～38％，tmax延长38～80％。胆汁不影响本品的吸收。稳态时，药时曲线下面积(AUC)与全血谷浓度具有良好的相关性。因此监测全血谷浓度能够很好地预测全身暴露。分布和消除男性受试者静脉输注他克莫司后呈双相分布。体循环中，他克莫司与红细胞高度结合。全血/血浆浓度分布比率约为20:1。血浆中，他克莫司与血浆蛋白高度结合(＞98.8％)，主要是与血清白蛋白和α-1-酸性醣蛋白结合。他克莫司在体内分布广泛。以血浆浓度计算，他克莫司稳态分布容积约为1300L(健康受试者)。以全血浓度计算，则为47.6L。他克莫司是低清除率药物。以全血浓度估算，健康受试者平均总机体清除率(TBC)为2.25L/h。成人肝、肾和心脏移植患者中，平均总机体消除率分别为4.1L/h、6.7L/h和3.9L/h。儿童肝移植患者总机体消除率约为成人肝移植患者的两倍。低血细胞比容和低蛋白水平导致的游离他克莫司增加，或激素诱导的代谢增加，都是导致移植后他克莫司清除率较高的原因。他克莫司半衰期长，个体差异大。健康受试者全血平均半衰期约为43小时。成人和儿童肝移植患者，平均半衰期分别为11.7小时和12.4小时，而成人肾移植患者为15.6小时。在移植患者中观察到的半衰期缩短是由于清除率增加。代谢和生物转化他克莫司普遍在肝脏中代谢，主要代谢酶为P450-3A4。他克莫司也有相当一部分在肠壁代谢。他克莫司有几种确定的代谢物，其中只有一种代谢物在体外显现出了与他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代谢物只有微弱或没有免疫抑制活性。只有一种无活性代谢物在全身循环中以低浓度存在。因此，代谢物对他克莫司的药理活性没有影响。排泄静脉和口服给予14C标记的他克莫司后，绝大部分放射活性经粪便排泄．约2％的放射活性经尿液排泄。不到1％的他克莫司原型药物在尿和粪便中检出，表明他克莫司在消除前几乎完全被代谢：胆汁是主要的消除途径。 |
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